I nuovi mediatori metabolici, modulatori del sonno e dell’appetito: le orexine.

 

 

 

“Ho sognato il dubbio e la certezza.

Ho sognato il giorno di ieri.

Forse non ebbi ieri, forse non sono nato.

Forse sogno di aver sognato.”

                                                                                  (J.L.Borges)

 

 

 

L’alba dei tempi

Notoriamente, la nutrizione è seguita da riposo. Il sonno dei giusti. Abbiamo provato tutti la classica difficoltà a tenere gli occhi aperti dopo un pasto lauto. Questo continuo alternarsi “alimentazione/riposo” è regolato da particolari proteine, le orexine (dal greco orexis, appetito), il cui compito è quello di tenerci svegli e attenti. Queste (dette anche ipocretine) aumentano l’assunzione di cibo, ritardando il segnale della sazietà, e in tal modo fungono da ponte di transizione tra il nutrirsi ed il riposare (1).

Quando somministrate per via esogena ad alti livelli, queste sostanze inizialmente inducono un stato sedativo (sopprimendo significativamente la nutrizione per i primi 15-20 minuti); condizione però subito corretta da una fase inversa (rebound), con maggiore livello di nutrizione e locomozione (2).

Oltre che sul ritmo sonno-veglia e sull’assunzione di cibo (e quindi sull’obesità), le orexine esercitano infatti un’influenza diretta anche su altri piani, come quello relativo all’attività motoria (3) e al controllo della funzione neuroendocrina (4) e cardiovascolare (5).

È probabilmente una sorta di meccanismo ancestrale attuato dal cervello per mantenerci in allerta quando siamo affamati - in modo da stimolarci a cercare il cibo - e rilassarci dopo mangiato, così da risparmiare energie per la successiva “procacciagione”. Ecco perchè i due fenomeni (sonno/veglia e sazietà/appetito) sono regolati in maniera coordinata. È noto, infatti, come lo stato di allerta durante la ricerca di cibo sia da sempre condizione fondamentale per la sopravvivenza degli animali. Per esempio, quando c’è scarsa disponibilità di cibo, gli animali si adattano con lunghi periodi di veglia, che alterano il normale ritmo circadiano di attività (6). La struttura delle orexine e dei loro recettori è altamente conservata nelle diverse specie di mammiferi, uomo compreso (5).

 

 

Morfeo arriva dopo mangiato

Ma cosa succede nella situazione opposta, cioè a stomaco vuoto? Esatto, si ha difficoltà a prender sonno. Quello che accade è che dopo un pasto i neuroni trovano un temporaneo impedimento nella loro naturale produzione di orexine (7). E così sprofondiamo nella classica sonnolenza post-prandiale. Classicamente, ciò avviene soprattutto se il pasto è stato ricco in zuccheri semplici, ma il sistema è così sensibile che l’attività cerebrale può essere “spenta” da un incremento anche lieve della glicemia. Su topi di laboratorio, è stato dimostrato che il glucosio inibisce l’attività dei neuroni orexinici agendo sui canali dello ione potassio, che normalmente rifornisce di energia le cellule: il glucosio blocca il flusso del potassio e inibisce così i neuroni nell’invio dei segnali di allerta (7).

Livelli ematici di orexine cronicamente molto bassi possono portare a disordini del sonno, come la narcolessia, una rara malattia che porta ad avere sempre sonno e ad addormentarsi di colpo nel bel mezzo della giornata, magari sul lavoro o alla guida (5, 8).

La situazione contraria si verifica a digiuno, allorquando le cellule cerebrali possono dar luogo alla produzione di orexine (9, 10). Ecco perché è estremamente difficile prender sonno quando si ha fame. Tutto ciò suggerisce un ruolo fisiologico per questi peptidi come mediatori del feedback centrale che regola il comportamento alimentare (11).

 

 

 

Al centro della fame

Le orexine derivano da precursori comuni - le preorexine – e sono prodotte da un piccolo numero di neuroni (detti orexinici), nella parte laterale e posteriore dell’ipotalamo, laddove risiede il cosiddetto “centro della fame”, responsabile della sensazione di fame e, di conseguenza, della regolazione dell’appetito (11, 12). La parte laterale dell’ipotalamo determina l’inizio dell’atto alimentare; al contrario di quella ventromediale che induce la cessazione dello stesso (13): distruzioni di quest’area ipotalamica risultano infatti in sotto-nutrizione (14).

 

 

Orexine e…appetiti

La  famiglia delle orexine è composta da due elementi: Orexina A e Orexina B (15). In particolare, l’Orexina A (OXA) stimola l’assunzione di cibo e la secrezione di succhi gastrici; l’Orexina B (OXB) gioca anch’essa un ruolo fondamentale nel metabolismo energetico dell’organismo (in una misura però oltre 100 volte inferiore rispetto all’OXA), ma non influisce sulla secrezione gastrica (2). A conferma di ciò, iniezioni intracerebroventricolari di OXA stimolano iperfagia (in maniera dose e tempo-dipendente) (11) e contemporaneamente aumentano anche il tempo di veglia, l’attività motoria, il tasso metabolico, il ritmo cardiaco, la pressione e la secrezione ormonale (16, 17, 18, 19, 20). L’OXB non ha dimostrato alcun effetto ad ogni dose (21). A ulteriore riprova, topi privati di orexine esibiscono ipofagia (22). Al contrario, un antagonista selettivo dei recettori orexinici inibisce il consumo di cibo e avvantaggia l’inizio del segnale della sazietà (1).

Un aumento dei livelli orexinici potrebbe anche incrementare la termogenesi non stimolata dall’attività fisica (nonexercise activity thermogenesis: NEAT) ed essere alla base delle difficoltà di aumentare il peso corporeo sperimentate da molti atleti (23, 24, 25).

Infine, ricerche attuali dimostrano un notevole intervento delle orexine anche nell’aumentare l’appetito… sessuale! Probabilmente ciò avviene per “energizzare” l’atto stesso: a riprova di ciò, esse diminuiscono in seguito a castrazione degli animali da laboratorio. A ulteriore conferma, la somministrazione di un antagonista dei recettori per le orexine, ha dimostrato di poter inibire l’appetito sessuale (26).

 

 

Reti  "fame-like"

Come sempre, però, il corpo non funziona sulla base dell’equazione “una molecola=una funzione”. Così, è da precisare che le orexine non sono gli unici agenti implicati nella regolazione dell’appetito e del sonno: ugualmente coinvolti sono infatti altri fattori come la ghrelina, la leptina, il neuropeptide Y, la propriomelanocortina, la proteina d'agouti, il sistema degli endocannabinoidi. Tutti questi elementi, insieme alle orexine, formano un circuito regolatorio sull’assunzione di cibo e sul sonno (27, 28, 29). A ratifica di quest’interconnessione, nei ratti obesi e iperfagici, l’espressione dell’mRNA del neuropeptide Y (che come le orexine stimola l’assunzione di cibo) è significativamente aumentata, mentre è diminuita quella dei suoi recettori (down-regulation); contemporaneamente, le concentrazioni dell’mRNA delle prepro-orexine risultano diminuite, mentre è aumenta (up-regulation) quella dei loro recettori (30): così, la diminuzione del tono orexinico potrebbe partecipare ad un sistema controregolatorio necessario a limitare gli effetti avversi del neuropeptide Y sull’assunzione di cibo e sul peso corporeo (31).

 

 

Segnali  di  fumo

Per concludere, sveliamo un altro “arcano”. È a tutti noto il “classico” dimagrimento che si manifesta nei fumatori cronici. È dunque interessante capire se la nicotina (il principale componente attivo del tabacco) abbia un effetto sul metabolismo cerebrale delle orexine. In effetti, il livello di mRNA per le orexine e per i loro recettori è risultato del 20-50% maggiore in ratti che per 14 giorni ricevevano nicotina (2-4 mg/kg/giorno), rispetto a cavie che ricevevano una soluzione salina (32). Così, si può ragionevolmente ritenere che la cronica esposizione alla nicotina possa indurre un aumento a lungo termine nell’espressione dei componenti orexinici e, conseguentemente, portare a dimagrimento.

 

 

Prima dell'alba

Eraclito credeva che, al contrario del sonno, nella veglia avessimo tutti un solo mondo a disposizione. In realtà, l’insonnia apre varchi cosmici che nemmeno la più evoluta macchina del tempo potrebbe mai concepire.

Camere con vista sul deserto.

 

 

 

 

 

 

CAST

(in ordine di apparizione)

 

 1. Rodgers RJ, Ishii Y, Halford JC, Blundell JE, Orexins and appetite regulation, Neuropeptides, 36 (5), 303-325, 2002.

 

 2. Rodgers RJ et al, Dose-response effects of orexin-A on food intake and the behavioural satiety sequence in rats, Regul Pept, 96 (1-2), 71-84, 2000.

 

 3. Baumann CR, Bassetti CL, Hypocretins (orexins): clinical impact of the discovery of a neurotransmitter, Sleep Med Rev, 9 (4), 253-268, 2005.

 

 4. Lopez M et al, Orexin-A regulates growth hormone-releasing hormone mRNA content in a nucleus-specific manner and somatostatin mRNA content in a growth hormone-dependent fashion in the rat hypothalamus, Eur J Neurosci, 19 (8), 2080-2088, 2004. 

 

 5. Martynska L et al, The physiological role of orexins, Neuro Endocrinol Lett, 26 (4), 289-292, 2005.

 

 6. Sakurai T, Roles of orexins and orexin receptors in central regulation of feeding behavior and energy homeostasis, CNS Neurol Disord Drug Targets, 5 (3), 313-325, 2006.

 

 7. Burdakov D et al, Tandem-pore K channels mediate inhibition of orexin neurons by glucose, Neuron, 50 (5),711-722, 2006.

 

 8. Mieda M, Yanagisawa M, Sleep, feeding, and neuropeptides: roles of orexins and orexin receptors, Curr Opin Neurobiol, 12 (3), 339-345, 2002.

 

 9. Ebrahim IO et al, Hypocretin (orexin) deficiency in narcolepsy and primary hypersomnia, J Neurol Neurosurg Psychiatry, J74 (1), 127-130, 2003.

 

10. Thorpe AJ, Teske JA, Kotz CM, Orexin A-induced feeding is augmented by caloric challenge, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 289(2), R367-R372, 2005.

 

11. Janas-Kozik M, Krupka-Matuszczyk I, The role of orexines in appetite regulation, Psychiatr Pol, 38 (1), 95-104, 2004.

 

12. Dube MG, Kalra SP, Kalra PS, Food intake elicited by central administration of orexins/hypocretins: identification of hypothalamic sites of action, Brain Res, 842 (2), 473-477, 1999.

 

13. Shiraishi T, Oomura Y, Sasaki K, Wayner MJ, Effects of leptin and orexin-A on food intake and feeding related hypothalamic neurons, Physiol Behav, 71 (3-4), 251-261, 2000.

 

14. Preti A, Orexins (hypocretins): their role in appetite and arousal, Curr Opin Investig Drugs, 3 (8), 1199-1206, 2002.

 

15. Sakurai T et al, Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behaviour, Cell, 92 (4), 573-585, 1998.

 

16. Sakurai T, Orexin: a link between energy homeostasis and adaptive behaviour, Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 6 (4), 353-360, 2003.

 

17. De Lecea L, Sutcliffe JG, The hypocretins and sleep, FEBS J, 272 (22), 5675-5688, 2005.

 

18. Thorpe AJ, Mullett MA, Wang C, Kotz CM, Peptides that regulate food intake: regional, metabolic, and circadian specificity of lateral hypothalamic orexin A feeding stimulation, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 284 (6), R1409-17, 2003.

 

19. Kotz CM, Teske JA, Levine JA, Wang C, Feeding and activity induced by orexin A in the lateral hypothalamus in rats, Regul Pept, 104 (1-3), 27-32, 2002.

 

20. Sweet DC, Levine AS, Billington CJ, Kotz CM, Feeding response to central orexins, Brain Res, 821 (2), 535-538, 1999.

 

21. Lubkin M, Stricker-Krongrad A, Independent feeding and metabolic actions of orexins in mice. Biochem Biophys Res Commun, 253 (2), 241-245, 1998.

 

22. Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Yanagisawa M, To eat or to sleep? Orexin in the regulation of feeding and wakefulness, Annu Rev Neurosci, 24, 429-458, 2001.

 

23. Kiwaki K et al, Orexin A (hypocretin 1) injected into hypothalamic paraventricular nucleus and spontaneous physical activity in rats, Am J Physiol Endocrinol Metab, 286 (4), E551-9, 2004.

 

24. Wang J, Osaka T, Inoue S, Orexin-A-sensitive site for energy expenditure localized in the arcuate nucleus of the hypothalamus, Brain Res, 971 (1), 128-134, 2003.

 

25. Novak CM, Kotz CM, Levine JA, Central orexin sensitivity, physical activity, and obesity in diet-induced obese and diet-resistant rats, Am J Physiol Endocrinol Metab, 290 (2), E396-403, 2006.

 

26. Muschamp JW et al, A role for hypocretin (orexin) in male sexual behaviour, J Neurosci, 27 (11), 2837-2845, 200

 

27. Szentirmai E et al, Spontaneous sleep and homeostatic sleep regulation in ghrelin knockout mice, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2007.

 

28. Stutz AM et al, Circadian expression of genes regulating food intake, Obesity (Silver Spring), 15 (3), 607-615, 2007.

 

29. Sakurai T, Roles of orexin/hypocretin in regulation of sleep/wakefulness and energy homeostasis, Sleep Med Rev, 9 (4), 231-241, 2005.

 

30. Stricker-Krongrad A, Richy S, Beck B, Orexins/hypocretins in the ob/ob mouse: hypothalamic gene expression, peptide content and metabolic effects, Regul Pept, 104 (1-3), 11-20, 2002.

 

31. Yamamoto Y et al, Down regulation of the prepro-orexin gene expression in genetically obese mice. Brain Res Mol Brain Res, F65 (1), 14-22, 1999.

 

32. Kane JK et al, Nicotine up-regulates expression of orexin and its receptors in rat brain, Endocrinology, 141 (10), 3623-3629, 2000.